当今的生命科学研究向精准、定量及全局化的方向不断发展，生物质谱技术被公认为精确、定量、系统性研究生命体系不可或缺的一项关键技术，而基于质谱的组学研究已发展生成为现代精准医学和生命科学的核心研究手段。

水雯箐课题组联合运用生物质谱、蛋白质组学、生物信息学与分子药理学等手段，针对膜受体蛋白家族开展配体筛选与功能蛋白质组学研究，促进新型配体发现与新药物靶点的挖掘。主要研究方向包括：

（1）发展亲和质谱技术，用于药物靶标的配体筛选和受体-配体相互作用研究

发展高通量、定量测量蛋白质-小分子相互作用的亲和质谱技术，用于多种药物靶标蛋白的配体筛选，为药物候选分子早期发现建立新型关键技术。我们近年来拓展亲和质谱技术，使之专门适用于G蛋白偶联受体的配体筛选和功能研究，为这一类高难度的膜受体药靶家族搜寻新型配体，助力于候选药物分子发现。

（2）发展蛋白质组学技术与生信工具，对神经系统疾病挖掘潜在的膜受体药物靶点，阐释疾病发生发展新机制

建立膜受体蛋白质组学技术，实现对动物组织中多种跨膜蛋白家族的深度组学解析；通过对精神类或神经性疾病的膜蛋白质组学研究，发现疾病相关的全新调控因子和分子机制，为该疾病的药物研发提供可能的新治疗靶点。在开展蛋白质组学实验的同时，也注重发展生物信息学策略和工具，从而深度解析疾病相关的多维度组学数据。

（3) 发展结构质谱技术，用于探索G蛋白偶联受体的结构动态性。通过发展多种不同特色的结构质谱技术，并与综合结构建模相结合，我们旨在全面描绘溶液相或细胞环境中的GPCR及其信号复合物的构象集合体。这些独特的结构动态信息能够为我们理解近生理条件下的GPCR激活机制提供新见解，也可能推动靶向非经典构象的药物设计。

更多信息请见课题组网站：http://shuilab.ihuman.shanghaitech.edu.cn/home.html

（1）我们建立了脑组织膜蛋白质组学新技术，同时发展基于深度学习的生信工具构建膜受体家族的虚拟谱图库，从而对鼠脑多脑区完成跨膜蛋白质组的深度解析。我们进一步利用组学新技术研究抑郁症模型中多脑区的膜蛋白质组调控，发现了多种新型调节剂能够缓解疾病模型的多种抑郁样表型，为抗抑郁药物研发提供了潜在新靶点[Science Advances 2021；Mol & Cell Proteomics 2024]。同时，我们利用深度学习模型与算法，发展了多种适用于蛋白质组学数据解析的生物信息学新策略和新工具[Nature Communications 2023/2021]。

（2）我们创建了靶向G蛋白偶联受体的亲和质谱配体筛选技术，从中草药提取物与合成化合物库中快速发现新骨架、新活性的膜受体调节剂。例如，我们发现了一组靶向5-HT_2C受体的新配体,其中一个显示出独特的受体亚型选择性和信号偏向性，并在动物模型中展现出抑制食欲和减低体重的效果[ACS Central Science 2020]。我们利用亲和质谱方法鉴定了一种癌症相关膜受体的内源性脂质配体 [Nature 2022]。我们还通过将点击化学与亲和质谱技术联用，设计、合成并筛选模块化的三氮唑分子库，发现了一组靶向GLP-1受体的新型别构调控剂。该工作发现的新配体能够促进胰岛β细胞分泌胰岛素的功能，为GPCR药靶的调控剂设计与发现开辟了一条新路径[PNAS 2023]。

（3）我们正在发展结构质谱技术，用于研究G蛋白偶联受体的结构动态性。例如，我们将化学交联质谱与综合结构建模有机整合，揭示激活态GLP-1受体与G蛋白复合物在溶液相中的构象多样性，发现了一系列区别于冷冻电镜结构的可能的非经典功能态构象[ACS Central Science 2023]。

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