1月22日，上海科技大学iHuman研究所、生命科学与技术学院刘志杰团队联合华甜、赵素文和水雯箐团队在《细胞》（Cell）上在线发表了题为 “Structural decoding of reversible covalent linkage of odorants in human olfactory receptor OR6A2”的最新研究成果。研究巧妙使用“共识序列+反向突变”的迂回策略，成功解析了人类嗅觉受体OR6A2与多种天然醛类气味分子复合物的高分辨率三维结构，首次发现气味分子通过席夫碱（Schiff base linkage）与嗅觉受体形成可逆共价键，揭示了一种全新的嗅觉识别机制。
图1: 研究成果在《细胞》（Cell）上的发表页面
嗅觉是生命体感知外界化学环境最古老且精细的感官功能之一，在觅食、避险、社会交流和行为调控中发挥基础性作用，其分子基础是嗅觉受体（olfactory receptors，ORs）。人类基因组中约有400种功能性嗅觉受体，是数量最多的一类G蛋白偶联受体（GPCR），通过“一个神经元表达一种受体”及组合编码机制识别成千上万种结构各异的气味分子，赋予嗅觉系统极高的灵敏度与分辨力。近年研究发现，嗅觉受体并非仅限于嗅上皮，还广泛表达于免疫细胞、皮肤、心血管及代谢相关组织，参与炎症反应、能量代谢等重要生理病理过程。这些发现推动嗅觉受体从传统的“感官分子”拓展为连接环境感知、机体稳态与疾病干预的关键信号分子，展现出重要的药物开发潜力。
尽管嗅觉受体具有重要的生物学与医学意义，其三维结构解析长期受限于异源表达效率低、构象不稳定等问题，被认为是结构生物学领域的“硬骨头”。科学家们采用“共识序列（consensus sequence）”策略，成功解析了多个工程化嗅觉受体（consOR）的结构，揭示了嗅觉受体的整体折叠方式和共性结构特征。但共识序列在一定程度上削弱了单个受体的天然序列特征，难以阐明特定嗅觉受体在配体选择性中的“个性化”分子机制。
OR6A2是II类嗅觉受体的代表成员，能够特异性识别中等链长脂肪醛类化合物，如辛醛、壬醛等，与部分人群对香菜产生“肥皂味”感知的遗传差异密切相关。更为重要的是，研究发现OR6A2在巨噬细胞等非嗅觉组织中也有表达，并参与调控炎症反应，与动脉粥样硬化等疾病的发生发展密切相关。因此，阐明 OR6A2 的精细结构及其特异性激活机制，对于理解嗅觉感知及开发炎症相关疾病干预策略具有双重意义。
为突破OR6A2结构解析的长期技术瓶颈，研究团队创新性地提出了“共识序列+反向突变”的迂回策略。他们首先解析了OR6亚家族共识序列consOR6结构，系统分析其配体结合口袋。通过理性设计，将8个关键位点反向突变为OR6A2的天然序列，成功构建出兼具结构稳定性与野生型配体识别能力的 OR6A2 变体（bmOR6A2）。基于该策略，研究团队进一步解析了bmOR6A2分别与三种天然醛类配体（辛醛、壬醛、反-2-癸烯醛）以及嗅觉特异性G蛋白Golf形成的复合物结构，最高分辨率达到2.5Å，实现了对嗅觉受体-配体-G 蛋白相互作用的原子级刻画（图2）。
图2: “共识序列+反向突变”策略解析consOR6和bmOR6A2的三维结构。
本研究的核心发现是：醛类配体的醛基可与受体结合口袋中的赖氨酸残基K1574.60形成可逆的共价键—席夫碱（Schiff base），并得到质谱实验的进一步验证。这种识别方式此前仅在视觉系统中被报道，即视紫红质受体（rhodopsin）与视黄醛之间的共价结合，而在其它GPCR家族中尚属首次发现，揭示了一种全新的气味分子识别机制。通过结构比较、分子动力学模拟及功能实验，研究进一步鉴定出一个在II 类嗅觉受体中高度保守、对激活至关重要的“D/E45.51–Y6.55–Y7.41” 相互作用三联体。气味分子结合后，通过稳定该三联体氢键网络，直接驱动 TM6 发生构象变化，从而促进 G 蛋白结合并触发下游信号通路。
由此表明，与许多经典非嗅觉 GPCR 相比，嗅觉受体可能采用了一种更为简洁而高效的激活机制，这或许是其能够在极短时间内灵敏响应复杂气味信号的结构基础。研究还进一步揭示了不同链长、不同构象的醛类分子激活OR6A2效力差异的分子基础，为后续的基于结构的理性分子设计提供了明确方向。
本工作是刘志杰/华甜团队继 2022 年发表首个人类苦味受体 TAS2R46（Science）、2024–2025 年解析 TAS2R14（Nature）及 TAS2R16（Cell Reports）、2024 年报道 pH 感知受体 GPR4 与 GPR65（Cell Research），以及 2025 年发表人类甜味受体 TAS1R2–TAS1R3（Nature） 之后，深耕化学感知受体分子机制领域取得的又一重要突破，在基础科学认识、疾病机制解析及应用转化等多个层面具有重要意义。
在基础研究方面，本工作首次在原子水平揭示了嗅觉受体通过可逆共价键识别气味分子的机制，为理解复杂嗅觉感知体系提供了关键结构依据。在疾病研究层面，OR6A2 在巨噬细胞等免疫细胞中的表达及其在炎症调控中的作用，使其成为潜在的疾病干预靶点，高分辨率受体结构为靶向动脉粥样硬化等炎症相关疾病的药物研发提供了重要理论基础。在方法学层面，本研究提出的“共识序列优化结合反向突变”策略，为破解难表达、构象不稳定的嗅觉受体及其他感知类 GPCR 的结构解析难题提供了可推广的技术范式。此外，对嗅觉受体配体识别与激活机制的深入理解，也为基于结构理性设计新型香料和风味分子提供了理论支撑，具有潜在的产业应用前景。
上海科技大学 iHuman 研究所博士后汪天与副研究员吴屹然为论文共同第一作者；iHuman研究所研究员、生命学院教授刘志杰，iHuman研究所研究员、生命学院副教授华甜和赵素文为共同通讯作者。该研究的质谱分析工作得到iHuman研究所水雯箐团队的大力支持。上科大生命学院本科生高申远也参与了此项工作。上海科技大学为第一完成单位，该研究得到iHuman研究所平台及上科大生物电镜平台的有力支撑。
论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01430-8
