近日，上海科技大学iHuman研究所Kurt Wüthrich团队在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上发表了题为“Human Substance P Interactions with G Protein-Coupled Receptor NK1R Observed by NMR in Solution”的研究论文，利用液体核磁共振（NMR）技术结合功能活性实验，揭示了神经激肽1受体（neurokinin 1 receptor, NK1R）与内源性多肽激动剂P物质（substance P, SP）之间的动态识别机制。
NK1R是介导P物质生理功能的关键受体，与疼痛、炎症及抑郁症密切相关，其拮抗剂能高选择性结合大脑中的NK1R，用于预防化疗药物引发的急性及迟发性恶心呕吐。目前国内已上市的NK1R拮抗剂包括阿瑞匹坦、福沙匹坦以及奈妥匹坦帕洛诺司琼。尽管冷冻电镜技术已获得NK1R的主体构象，但P物质高度柔性的N端在已有结构中一直缺失。为解决这一难题，研究团队在SP序列特定位点引入高灵敏的19F标记核磁共振（19F-NMR）探针，在水溶液环境中成功捕捉了配体的动态行为。
研究发现，P物质与受体结合呈现独特的动态识别特征：C端为主要结合与锚定位点，与NK1R形成稳固结合并表现出受限构象；而N端在受体结合后仍保持高度柔性。功能实验进一步证实，尽管N端不形成稳定结合，其与受体表面的短暂相互作用却对维持配体活性至关重要。利用NMR动态监测，研究揭示了P物质在水溶液自由态与胶束表面非特异性结合态之间存在快速交换，而非特异性结合态与特异性结合受体复合态之间则表现为慢速交换，这一发现为理解配体识别与药物结合速率提供了重要补充。该研究填补了静态结构难以呈现的动态信息空缺，为阐释NK1R激动剂的结合稳定性与动力学机制提供了关键证据，也为靶向NK1R的新药设计与药物作用机制解析提供理论基础。
上海科技大学iHuman研究所/生命科学与技术学院2021级博士研究生葛浩毅为第一作者，2002年诺贝尔化学奖获得者、上海科技大学特聘教授Kurt Wüthrich为通讯作者。
