4月21日，上海科技大学iHuman研究所钟桂生课题组在国际学术期刊《神经元》（Neuron）上发表了题为“Deciphering enhancers of hearing loss genes for efficient and targeted gene therapy of hereditary deafness”的研究成果，提出并验证了一种创新的体内转录增强子重构技术——ARBITER（AAV reporter-based in vivo transcriptional enhancer reconstruction）。这一突破不仅在耳蜗基础科研领域开辟了新路径，还在基因表达调控的底层机制研究和遗传性耳聋精准基因治疗中展现了巨大的潜力。
无论对基础科学研究还是临床治疗而言，如何在耳蜗等复杂微环境中实现对疾病相关基因的精确、靶向调控，一直是遗传性耳聋治疗领域面临的巨大挑战。钟桂生团队独创的ARBITER系统，将病毒载体与体内增强子高通量筛选结合，成功找到并优化了Slc26a5等耳聋核心基因的特异性增强子。研究发现，这些保守非编码序列增强子如精密“指挥棒”，能够特异性驱动外毛细胞对重要蛋白的高效表达，为重建感音细胞功能提供了分子“开关”。
该技术最大亮点在于实现了对耳蜗内不同类型毛细胞的定向递送和精准表达，有效克服了以往病毒递送脱靶、不安全、剂量高等难题。ARBITER不仅能高效识别出如Slc26a5、Atoh1等关键增强子，还具备广泛适用性，为外毛细胞和其他耳蜗细胞的靶向表达提供了全新技术基础，极大地丰富了内耳基因调控机制的理解，为未来推广到多种耳聋类型甚至其他遗传病治疗带来广阔前景。
该研究不仅验证了重构增强子在树鼩等模型动物中的保守性与跨物种有效性，还通过优化增强子序列和递送工具，显著恢复了耳聋小鼠的听力功能，其低剂量、高特异性的特点有望大幅降低治疗风险和成本，惠及全球听障患者。
ARBITER系统的建立不仅标志着耳蜗基础研究的一项重要突破，也为遗传性耳聋患者带来了切实的治疗希望。其在创新性、严谨性及临床潜力方面均展现出卓越优势，为遗传性耳聋的基因治疗开辟了全新的路径。为未来拓展到支持细胞、不同遗传背景与更复杂疾病模型的基因治疗提供了可行方案。此外，ARBITER方法还有助于深入理解非编码序列与转录因子的调控关系，为人类发育与疾病研究打开新窗口。
利用ARBITER系统解析并重组了Slc26a5的调控增强子，结合体内敲除小鼠模型验证了增强子对基因调控的重要作用，并最终将重构的细胞特异性增强子用于基因的精准递送，成功恢复了遗传性耳聋小鼠的听力
上海科技大学iHuman研究所副研究员赵思蒙、生命科学与技术学院2021级博士研究生杨秋香、2022级博士研究生于泽华为该论文的共同第一作者，iHuman研究所研究员、生命科学与技术学院常任副教授钟桂生与赵思蒙为共同通讯作者。树鼩模型研究得到了中国科学院昆明动物研究所姚永刚研究员的支持。本研究还得到姚永刚研究员的指导，上海科技大学生命学院常任副教授林照博、常任副教授马涵慧为课题设计和实施提出了关键建议。上海科技大学为第一完成单位。
论文链接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)00223-5
