12月11日，上海科技大学免疫化学研究所Roger Kornberg/张贺桥研究团队（结构生物化学课题组）与iHuman 研究所合作者在国际学术期刊Science Advances上在线发表了题为“Cryo-EM structure of Nipah virus RNA polymerase complex”的研究论文，报道了尼帕病毒（Nipah virus）RNA依赖RNA聚合酶复合物的结构特征。
尼帕病毒属于非节段负链RNA病毒（nsNSV）。该类病毒包括多种高致病性病毒，如尼帕病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、腮腺炎病毒等。尼帕病毒于1998年首次在马来西亚被发现，并迅速变异并传播至新加坡、孟加拉国、印度、柬埔寨以及中国等亚洲国家和地区。近年来，亚洲地区尼帕病毒感染事件时有发生。尼帕病毒通常由动物传染给人，也可以人传人，可引发脑炎、肺炎等严重疾病，致死率高达70%。截至目前，针对尼帕病毒的疫苗和抗病毒药物仍然处于研发阶段，尚未有上市产品用于预防或治疗尼帕病毒感染。尼帕病毒基因组编码六种蛋白，其中由L和P蛋白组成的RNA依赖的RNA聚合酶复合物（L-P复合物）是抗病毒药物研发的重要靶标。
本研究采用昆虫表达系统，成功重组表达并纯化了纯度高、均一性好的尼帕病毒L-P复合物，并利用单颗粒冷冻电镜重构技术解析了2.9 Å 的高分辨率结构（图1A, 1B）。结果显示，与其他nsNSV类似，尼帕病毒P蛋白以四聚体形式存在，并通过多个相互作用界面与L蛋白组装形成完整的聚合酶复合物。基于结构，团队鉴定出了模板RNA、产物RNA以及核苷三磷酸进出聚合酶的通道。与其他结合模板RNA的埃博拉病毒及呼吸道合胞病毒结构对比显示，nsNSV病毒家族中具有多个保守氨基酸参与识别模板RNA（图1C）。这一发现提示，nsNSV家族可能具有高度保守的模板RNA识别模式。此外，通过对流行变异株的序列比对，团队标注了结构中容易发生突变的关键氨基酸位点（图1D），为未来抗病毒药物和疫苗开发提供了重要的结构基础。
图1. 尼帕病毒L-P复合物结构特征
(A) 尼帕病毒L-P复合物冷冻电镜重构图；(B) 尼帕病毒L-P复合物冷冻电镜结构；(C) nsNSV保守的模板RNA识别模式；(D) 尼帕病毒L蛋白容易发生变异的氨基酸位点分布图
免化所结构生物化学课题组2024级博士研究生王逸儒、高级工程师赵莉霞，免化所药物发现平台工程师张怡以及iHuman研究所2022级硕士研究生王宇涵为本研究共同第一作者。结构生物化学课题组负责人张贺桥副研究员、Roger Kornberg教授以及iHuman研究所Luca Zinzula和张晓骁副研究员为本论文共同通讯作者。上海科技大学为论文第一完成单位。
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adr7116
