1月5日，上海科技大学iHuman研究所、生命科学与技术学院徐菲课题组联合复旦大学附属眼耳鼻喉科医院白内障与晶状体屈光手术学科竺向佳课题组，在《细胞发现》（Cell Discovery）上发表了题为“A framework for Frizzled-G protein coupling and implications to the PCP signaling pathways”的研究成果，解析了卷曲受体（Frizzled receptors, FZDs）的激活机制以及与平面细胞极性（Planar cell polarity, PCP）调控的相互关系。
卷曲受体是Wnt信号传导的关键细胞表面“接收器”，在调控胚胎发育和肿瘤发生发展中发挥着重要作用。不同于传统的G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR），卷曲受体信号通路主要分为β-catenin依赖的经典通路以及PCP通路和Ca2+通路为代表的非经典通路。其中PCP通路调控细胞的定向迁移和细胞极化，例如晶状体上皮纤维分化及纤维细胞高度有序的排列，其紊乱会导致多种疾病如系统性肿瘤和白内障。
过去的研究表明，F类GPCR家族由十个卷曲受体（FZD1~FZD10）组成，其中两个成员FZD3/6主要负责介导PCP信号通路，但具体机制仍不清楚。此外，关于这十个卷曲受体是否像经典GPCR一样与G蛋白偶联仍存在广泛争议。徐菲课题组在之前的研究中，特别是在FZD7和下游G蛋白复合物结构方面的工作证实，与经典GPCR类似，卷曲受体可以通过下游G蛋白传递信号，为卷曲受体结构与功能研究开辟了新的方向。
在这项最新的研究中，研究人员进一步探究了卷曲受体家族三个成员：主要参与经典Wnt信号通路的FZD1，以及主要介导非经典PCP信号通路的FZD3和FZD6。通过受体激活态与抑制态两种功能构象的结构解析，不仅揭示了这三个受体与G蛋白偶联的机制及各自激活机制，还提出了该家族受体蛋白（FZD1~FZD10）与G蛋白偶联的通用模型。通过对G蛋白结合界面的突变以及在晶状体模型中的功能实验，研究人员进一步探究了G蛋白偶联对Wnt-PCP信号通路的潜在影响，建立了两种信号通路之间的交互。研究发现，阻碍FZD6介导的Gs信号会影响PCP信号通路，进而破坏晶状体细胞的定向和排列。
该研究为深入了解卷曲受体的结构和功能提供了全新视角，为开发与Wnt-FZD信号通路相关疾病的新药奠定了基础，对于治疗包括癌症和白内障在内的疾病具有重要意义。
图1 ： a、FZD1、FZD3和FZD6与G蛋白复合物结构的原子模型。b、非激活态的FZD1、FZD3和FZD6结构的原子模型 c、免疫荧光染色结果揭示FZD6突变可能影响晶状体细胞的定向和排列。
值得一提的是，这项工作是徐菲课题组在卷曲受体领域长期深入研究的一部分，课题组继2018年发表首个FZD跨膜区结构以来，在该领域发表了一系列有影响力的原创成果，包括2021年通过冷冻电镜技术首次解析了FZD7和下游G蛋白三聚体复合物结构，2023年与化学以及计算团队合作发表了基于FZD7结构指导跨膜结构域配体发现的相关工作。这些系统性工作为Wnt信号通路研究领域的突破性创新作出了贡献。
上海科技大学生命科学与技术学院2021级博士生张智斌、iHuman研究所副研究员林浠、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院竺向佳课题组博士生隗菱为该论文的共同第一作者。徐菲、竺向佳为共同通讯作者。本研究中的冷冻电镜数据由上海科技大学生物电镜平台收集。
全文链接：https://doi.org/10.1038/s41421-023-00627-y
