G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）是一类重要的膜蛋白超家族，被认为是最重要的药物靶点家族。其中孤儿受体是一类特殊的GPCR，因其内源性配体尚未被发现而得名，但很多该类受体同样参与调控重要的生理功能，与人类健康息息相关。
GPR12是在丘脑中高度表达的孤儿GPCR，其在丘脑调节短期记忆的神经环路中具有重要作用。并且，GPR12自身有很强的自激活效应，可以结合下游信号通路Gs蛋白引起细胞内的环磷酸腺苷（Cyclic adenosine monophosphate, cAMP）的浓度上升。但是GPR12的自激活能力的分子机理，以及它是否存在内源配体或者人工合成配体，依然未知。解决这些问题，将有利于拓展人们对孤儿受体GPR12的认知，促进针对短期记忆失调类疾病的药物设计和研发。另外GPR12与大麻素受体家族（CB1和CB2）具有较高的序列同源性，它们之间的关系也让其有了更加神秘的色彩。
近日，上海科技大学iHuman研究所华甜/刘志杰团队在Science Bulletin上在线发表了题为“Structural Insight into the Constitutive Activity of Human Orphan Receptor GPR12”的研究论文，揭示了GPR12在不添加任何配体的情况下与下游信号转导蛋白Gs复合物的高分辨率三维结构，揭示了其自激活的分子机理，为基于结构的靶向短期记忆疾病的药物设计和优化提供了精准模版。该研究还证明了GPR12也可以与Gi复合物在无配体的情况下结合，为GPR12的cAMP稳态调控作用提供了科学依据。
此外文章还报道了GPR12独特的激活机制。GPR12-Gs复合物的高分辨率结构揭示了自激活的三个关键特征。在细胞外区域，第二个胞外loop区ECL2覆盖在跨膜核心区域，并与正构口袋有部分重叠，也与第三个胞外loop ECL3和跨膜螺旋TMs形成密切接触； TM1和TM7之间的紧密连接，使受体稳定在更激活的构象；TM7的独特P7.41可能在GPR12激活过程中帮助TM6和TM7的转动。
图1. GPR12与Gs蛋白复合物的三维精细结构 (a) 以及自激活的三个关键的结构因素 (b-e)
上海科技大学生命科学与技术学院2020级博士研究生李昊，2019级博士研究生张进一，2022级博士研究生喻亚男和博士后罗峰为该论文的共同第一作者；iHuman研究所研究员、生命学院助理教授华甜及上海科技大学大道书院院长、iHuman研究所执行所长、生命学院教授刘志杰为共同通讯作者。上海科技大学为论文第一完成单位。
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927322006016
