近日，上海科技大学iHuman研究所华甜课题组与程建军课题组及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心汪胜课题组合作，在国际学术期刊《自然·通讯》（Nature Communications）上在线发表研究论文，揭示了乙酰胆碱受体M4R的选择性配体调控及信号转导分子机制，对新型抗精神分裂症及阿兹海默症等药物设计具有重要的指导意义。
乙酰胆碱是一种基本的兴奋性神经递质，在维持意识清醒和学习记忆中起着重要作用。毒蕈碱型胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptor, mAChRs)作为非常重要的一类乙酰胆碱受体，属于G蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor, GPCR)家族。 mAChRs包括五种亚型，M1R至M5R，在调节人体心率和许多中枢神经系统功能中起着重要作用，其中M1R和M4R是治疗多种神经退行性疾病及精神分裂症的理想靶标。但目前针对mAChRs的很多药物都因为对受体选择性差等问题而产生一定的副作用。因此，基于结构的药物设计对开发靶向mAChRs家族的新型选择性配体药物至关重要。
在本研究中，研究团队成功解析了分别与正构激动剂iperoxo，iperoxo和别构调节剂LY2119620，以及新型别构激动剂compound-110结合的M4R与下游信号转导蛋白Gi复合物的三维结构（图1），揭示了正构调节配体以及别构调节配体对M4R的调控机制，为针对M4R的选择性激动剂药物的设计与优化提供了重要的结构基础。
图1：M4R与不同配体及下游G蛋白复合物的三维精细结构
Compound-110是基于新型分子骨架研发的M4R激动剂（由Merck公司提供），以前的分子药理学实验确认了compound-110是对M4R具有选择性的激动剂，但其作用模式并不清楚。通过解析compound-110-M4R-Gi复合物结构，研究团队意外地发现，不同于目前报道的针对M4R的正构调节配体及别构调节配体结合模式，compound-110采取了独特结合模式（图2）——它可以同时作用于别构口袋和正构口袋，由此将其定义为M4R的别构激动剂。通过结构药理学分析，研究团队揭示了compound-110对M4R的独特激活机制，并使用动物模型进一步探究了compound-110 在抗精神分裂症中的作用。结果表明，compound-110具有较好的代谢性质及血脑渗透性，而且表现出了一定的抗精神病活性，表明compound-110在精神分裂症治疗中具有潜在的应用价值。
图2：Compound-110的结合模式及对M4R的激活机制
该论文题为“The unconventional activation of the muscarinic acetylcholine receptor M4R by diverse ligands”。上海科技大学生命学院2020届博士生王静静，iHuman研究所博士后吴萌和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士后陈章成为该论文的共同第一作者；上海科技大学iHuman研究所研究员、生命学院助理教授华甜，iHuman研究所研究员程建军和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员汪胜为共同通讯作者。上海科技大学为该论文第一完成单位。
