抗精神分裂症阴性症状机理以及阿片类药物的用药安全性一直是亟待解决的科学问题。孤儿受体GPR139是在大脑中高度表达的G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR），其与μ阿片受体和多巴胺受体（D2R）的表达具有高度相关性，并且参与机体调节及运动代谢等基本生命活动。研究表明GPR139与精神分裂症、帕金森症、酒精成瘾等众多中枢神经系统疾病的发生和发展密切相关。目前已有针对GPR139的激动剂小分子TAK-041进入临床I期试验，用于治疗精神分裂症阴性症状。同时研究也发现GPR139对μ阿片受体的信号具有负向调控作用，GPR139的拮抗剂有望提高阿片类药物的用药安全性。因此，GPR139的配体调控及信号转导分子机制研究对未来的基础和转化研究具有非常重要的指导意义。
近日，上海科技大学iHuman研究所刘志杰/华甜团队和丹麦哥本哈根大学合作者在Cell Research上在线发表了题为“Molecular insights into ligand recognition and G protein coupling of the neuromodulatory orphan receptor GPR139”的研究论文，揭示了GPR139与小分子激动剂和下游不同信号转导蛋白Gq和Gi复合物的三维结构，揭示了激动剂的调控机制，为基于结构的靶向药物设计和优化提供了精准模版。同时，该研究也报道了分别与GDP-和GTP-结合的GPR139-Gq复合物结构，首次阐述了在GTP和GDP结合状态下G蛋白对GPCR的调控机理。
GPR139作为孤儿受体，其内源性配体和受体激活机制仍不清楚。在上海科技大学生物电镜平台的技术支持下，研究团队解析了激动剂JNJ-63533054结合的GPR139-Gq和GPR139-Gi复合物结构。首次揭示了激动剂小分子JNJ-63533054的结合口袋和GPR139独特的激活机制，以及GPR139与不同G蛋白的互作模式。研究团队进一步结合分子对接和药理学研究，探究了临床候选药物分子TAK-041的结合模式和对GPR139不同信号通路的调控机理，为针对GPR139的创新药物研发提供了科学依据。
目前已经解析的GPCR-G蛋白复合物结构，G蛋白均处于nucleotide free状态。生理状态下nucleotide bound G蛋白是如何调控GPCR仍然未知。由于这个调控过程的高度动态性，很难获得稳定的复合物样品用于结构生物学研究。研究人员通过在冷冻制样之前加入GDP或GTP，成功捕捉到了GDP-和GTP-结合的GPR139-Gq复合物。通过结构分析比较，揭示了更加接近生理状态下G蛋白对GPCR调控的分子机制，进一步加深了对GPCR介导的细胞信号转导的理解。
图注：GPR139的信号转导模式以及与不同下游G蛋白复合物的三维精细结构
上海科技大学生命学院2019级博士生周雅丽为该论文的第一作者；上海科技大学大道书院院长、iHuman研究所执行所长、生命学院教授刘志杰，iHuman研究所、生命学院助理教授华甜，和丹麦哥本哈根大学教授David E. Gloriam和Hans Braeuner-Osborne为共同通讯作者。上海科技大学为论文第一完成单位。该工作得到了国家自然科学基金、中科院先导项目，上海市科委等项目的资助。
