第三代抗精神分裂症药物主要包括阿立哌唑（Aripiprazole）、依匹哌唑（Brexpiprazole）和卡利拉嗪（Cariprazine）。这类药物具有多巴胺D2受体部分激动剂的药理学特征，也被称为多巴胺调节剂。但是，这类药物对于多巴胺受体、血清素受体、肾上腺素受体等其它单胺类G蛋白偶联受体（GPCR）均具有不同程度的亲和力，因此选择性差、药效局限、毒副作用普遍。由于单胺类GPCR的结构类似性，如何提高药物的选择性，增强药效并降低毒副作用极具挑战性。近日，上科大iHuman研究所程建军课题组与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心汪胜课题组合作，利用基于GPCR晶体结构的药物设计方法，发现了更具特异性的小分子化合物，有潜力成为新一代抗精神分裂症候选药物。相关研究成果在线发表于Nature Neuroscience。
研究人员首先解析了药物阿立哌唑、卡利拉嗪与血清素5-HT2A受体的晶体结构。通过该晶体结构发现，这两个药物不是按照传统预期的结合方式与5-HT2A受体结构，而是采取“上下颠倒”的模式与5-HT2A受体结合。进一步将5-HT2A受体与多巴胺D2受体进行对比，发现D2受体的开口区更为宽阔，而5-HT2A受体的开口区较为狭窄。因此，研究人员设计了具有更大母核结构的小分子配体，并发现该类化合物对多巴胺D2受体具有很高的选择性，而并不结合5-HT2A受体。
图. （A） 阿立哌唑与卡利拉嗪和5-HT2A受体的上下颠倒结合方式；（B）5-HT2A受体与多巴胺D2受体的结合口袋比较。
进一步的研究发现，该类化合物对大部分单胺受体均具有非常好的选择性，仅作用于与精神分裂症相关的多巴胺D2、D3和血清素5-HT1A受体。在进一步的药效研究中，研究人员发现化合物7041对精神分裂症的阳性症状效果更强，同时对于阴性症状和认知障碍也有显著疗效，且药效显著优于对照药阿立哌唑。同时，该化合物的代谢和入脑性质良好，适合作为先导药物进行深入开发。
图. 基于药物-靶点复合物结构的药物设计
中科院分子细胞卓越中心博士后陈章成、博士生樊鲁玉、上科大iHuman研究所助理研究员王欢、中科院分子细胞卓越中心助理研究员余竞和中科院脑科学与智能技术卓越创新中心刘真课题组博士生陆登宇为共同第一作者。上科大iHuman研究所程建军研究员与中科院分子细胞科学卓越创新中心汪胜研究员为论文的共同通讯作者，该项研究工作同时得到了中科院脑智卓越中心刘真研究员、苏州大学罗智璞教授的大力支持。
