上海科技大学iHuman研究所长期专注于G蛋白偶联受体（GPCR）的结构与功能研究以及新药发现。近日，程建军课题组与刘志杰/华甜课题组、以及上海交通大学基础医学院聂红课题组合作，通过系统的构效关系研究，以及动物疾病模型的验证，研发出一类基于“碳硅交换”策略的新型硅代大麻素类化合物。此类化合物在小鼠模型中，对多发性硬化（multiple sclerosis）的症状起到显著的改善效果。该成果于10月5日以“Carbon-silicon switch led to the discovery of novel synthetic cannabinoids with therapeutic effects in a mouse model of multiple sclerosis”为题，在学术期刊European Journal of Medicinal Chemistry上在线发表。
近年来，大麻素被广泛用于各种疾病的治疗研究。其中，四氢大麻素（THC）和大麻二酚（CBD）是两种重要的植物大麻素，其结构骨架常被用于新型大麻素受体调节剂的探索研究。本研究工作巧妙地利用“碳硅交换”策略，引入二甲基硅烷基作为分子结构末端，设计并合成了多种基于 THC 和 CBD 结构骨架的新型大麻素受体调节剂。该新型硅代大麻素类化合物共分为两个系列，其中大部分化合物对CB1受体和CB2受体具有广泛的结合亲和力和激动功能活性。特别地，化合物15b被鉴定为非选择性 CB1 和 CB2 受体激动剂，化合物38b为 CB2 受体的选择性激动剂。初步的理化性质及成药性评价显示，这两个化合物都比它们对应的碳类似物具有更高的代谢稳定性和更好的体内药代动力学特征。更重要的是，在实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 疾病小鼠模型中，15b和38b 都显著减轻了小鼠的表型症状。该成果不仅证明了“碳硅交换”策略是改造大麻素的有效手段，同时还为针对治疗多发性硬化疾病药物的研发提供了更重要的参考。
图1. （左）大麻素类化合物 “碳硅交换”策略结构设计，（中）15b与38b化合物化学结构式及与CB1和CB2受体的亲和力，（右）15b与38b在EAE小鼠模型实验中的评分曲线
图2. （A）15b作用于EAE小鼠模型后，脊髓横切面染色图；（B）15b作用于EAE小鼠模型后，脑损伤染色图；（C）38b作用于EAE小鼠模型后，脊髓横切面染色图；（D）38b作用于EAE小鼠模型后，脑损伤染色图；
iHuman研究所助理研究员段文文、博士后吴萌、上海交通大学基础医学院博士研究生孙莹为本文共同第一作者；iHuman研究所程建军研究员、华甜研究员（生命学院助理教授）、上海交通大学聂红教授为共同通讯作者；上海科技大学为第一完成单位。研究工作由iHuman研究所功能平台和核磁共振平台协助完成。
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523421007273
