2月26日，上海科技大学iHuman研究所、生命科学与技术学院的水雯箐课题组在ACS Central Science杂志上发表研究论文，题为“A Novel G Protein-Biased and Subtype-Selective Agonist for a G protein-Coupled Receptor Discovered from Screening Herbal Extracts”。该工作基于课题组前期发展的GPCR配体筛选亲和质谱技术（Chemical Science 2018, Analytical Chemistry 2019），结合结构模拟和药理评价实验，从传统草本植物粗提物中发现了靶向五羟色胺2C（5-HT2C）受体的新型选择性偏向性激动剂Asimilobine（图1）。
图1 论文作为该期刊物的补充封面设计
G蛋白偶联受体（GPCR）是人体内最大的膜蛋白超家族，也是成药性最高的药物靶标。5-HT2C受体属于A类GPCR，主要分布于中枢神经系统，对情绪、食欲、记忆、认知和能量代谢等都具有重要调控作用。近年来研究发现，5-HT2C受体可作为治疗肥胖、癫痫、精神分裂症和药物成瘾等的潜在药物靶标。美国FDA批准上市的减肥药氯色卡林正是该受体的选择性激动剂，它通过增加饱腹感及降低食欲来发挥减肥效应。然而，由于5-HT受体家族结合配体的区域非常保守，使得针对5-HT2C受体的药物研发面临极大挑战。
天然产物的结构类型丰富多样，生物活性广泛，是药物研发中先导化合物和候选药物的重要来源。然而，天然产物单体的分离鉴定冗杂重复，周期长，成本高。活性筛选和功能评价取决于单体纯度和含量?这些因素限制了天然产物的药用开发。
为了突破传统研究方法的局限，水雯箐课题组发展了前期建立的GPCR配体筛选亲和质谱技术：首先对15种草本提取物进行了五羟色胺受体家族中不同亚型5-HT2A/2B/2C受体的细胞活性筛选，选择了防己（Stephania tetrandra）、马兜铃（Aristolochia debilis）和吴茱萸（Tetradium ruticarpum）三种活性最好的中药提取物开展后续的亲和质谱分析。在该实验中，研究人员快速鉴定出马兜铃和吴茱萸中的主要活性成分为五羟色胺（5-HT）及其类似物5-MeO-DMT，因而排除了这两种草本。在防己提取物中，研究人员鉴定到一类新骨架配体阿朴菲生物碱，然后基于质谱筛选数据定向分离技术鉴定出5-HT2C受体的新型选择性激动剂Asimilobine（图2）。随后的药理学研究显示，该化合物能够特异性激活5-HT2C受体，而对同源性很高的5-HT2A和5-HT2B受体没有激动活性。同时它能偏向性地激活Gq蛋白下游信号通路而不影响β-arrestin招募通路。随后的分子对接和定点突变实验揭示了Asimilobine与5-HT2C受体的结合模式。研究者进一步在急性和慢性实验动物模型上发现Asimilobine通过抑制小鼠进食来降低体重，其体内药效与减肥药氯色卡林相似。
图2 基于亲和质谱技术的GPCR配体筛选流程
本研究将亲和质谱筛选与多学科技术交叉融合，从天然草本粗提物中快速发现活性新颖的GPCR调节剂。该技术在筛选阶段无需分离天然产物单体，显著提高了实验效率，为GPCR新型配体的发现提供强有力的研究工具。选择性激动剂Asimilobine是首次报道的只通过偶联Gq信号通路激活5-HT2C受体的阿朴菲生物碱，为靶向该受体的药物设计提供了新的分子模板。
上海科技大学iHuman研究所博士后张冰洁和助理研究员赵思蒙为论文的共同第一作者，iHuman研究所、生命科学与技术学院水雯箐研究员及钟桂生研究员，中国科学院上海药物研究所王明伟研究员为该论文的共同通讯作者，上海科技大学为第一完成单位。该项目得到了上海科技大学科研启动基金、科技部重大专项和国家自然科学基金等资助。
