iHuman研究所课题组长、生命学院助理教授水雯箐课题组建立了基于亲和质谱的配体筛选新技术，用于靶向GPCR小分子调控剂的发现研究。近日，相关成果以“High-Throughput Identification of G Protein-Coupled Receptor Modulators through Affinity Mass Spectrometry Screening”为题，发表于化学类学术期刊Chemical Science。
G蛋白偶联受体（GPCR）是人类基因组中最大的细胞表面受体家族，也是一类受到广泛关注的药物靶标蛋白，约有30-40% FDA批准上市药物靶向GPCR家族成员。药企与科研单位都在不遗余力筛选和优化靶向特定GPCR蛋白的新型配体，以期获得高效价、高选择性的药物前体分子。然而，现有常规的GPCR配体筛选技术都面临或多或少的局限，比如：基于细胞活性的筛选技术存在信号通路偏向性和成本较高的问题，使用SPR或NMR技术筛选结合特定受体的小分子配体则需要纯化大量高度稳定、活性正常的受体蛋白——这对于许多膜受体而言是非常困难的。水雯箐课题组通过多年的研究工作发展了适用于多种可溶性药靶蛋白的配体筛选方法，该方法利用高灵敏度、高特异性的高分辨质谱从复杂混合物中直接筛选与特定靶蛋白存在相互作用的小分子配体。该工作中，我们改进了已有的亲和质谱流程，使用表达GPCR蛋白的细胞膜作为筛选对象，从而避免了将受体与膜环境分离、损失其稳定性和活性的问题。改进的亲和质谱技术能够从化合物混合物中高效筛选靶向GPCR的正构与别构调节剂。通过对一个小规模化合物库的筛选，我们发现了一种针对5-HT2C受体（精神类疾病靶标）的拮抗剂与四种针对GLP-1受体（二型糖尿病靶标）的正向别构调节剂。该研究证明亲和质谱技术对于膜受体的配体筛选和药物发现研究具有独特的优势和巨大的应用潜力，能够大幅度降低初期筛选成本，也能针对某些功能不清或缺乏已知配体的受体开展配体筛选工作。水雯箐课题组在此基础上优化亲和质谱技术，以期从天然产物或中药粗提物中高效鉴定GPCR靶向的小分子调控剂，并进一步研究新配体调控受体功能的分子机制。
iHuman研究所研究助理秦姗姗为第一作者，2015级硕博连读研究生陆燕主要参与此工作。水雯箐与中科院药物所王明伟研究员为共同通讯作者，上科大为第一完成单位。该项目得到了上科大科研启动基金、国家973项目和国家自然科学基金等支持。
