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上海科技大学刘志杰团队系列研究最新成果再登《Cell》

[source]: [the author]:Admin [date]:2020-01-31 [Views]:4534

2020新年伊始,上海科技大学iHuman研究所执行所长、生命科学与技术学院教授刘志杰研究团队在人源大麻素受体结构与功能的系列研究中再获突破。北京时间1月31日凌晨,该研究成果以“Activation and Signaling Mechanism Revealed by Cannabinoid Receptor-Gi Complex Structures” 为题,在国际顶尖学术期刊《Cell》上在线发表。值得一提的是,这是刘志杰课题组继2018 (2月2日),2019年(1月10日)新年伊始连续在《Cell》发表研究论文后的第三篇重磅研究成果。

G蛋白偶联受体(GPCR)是一类镶嵌在细胞膜上的蛋白分子,属于人体内数量最多且生理功能最重要的蛋白质超家族,目前约有40%的临床药物作用于GPCR及其信号转导途径相关蛋白。GPCR负责接收外界信号并跨膜传递到细胞内,在细胞膜外配体分子(比如药物分子)的调控下,GPCR招募细胞内的下游信号分子,如G蛋白,进行接头和信息传递。接头分子G蛋白获得信息后与GPCR分离并把信号继续传递给其下游分子,最终胞外信号对细胞发挥调控作用。

大麻被用于医药等领域已有数千年历史,我国是种植和使用大麻最早的国家。《神农本草经》及《本草纲目》中就有关于大麻的医药和保健用途的记载。植物大麻中含有几十种大麻素,比较有名的致幻成份—四氢大麻酚(Δ9-tetrahydrocannabinol, THC)主要作用于人体中被称为大麻素受体的两个GPCR分子CB1和CB2。CB1 是人体中枢神经系统中分布最广的GPCR之一,主要与人的情绪、认知、疼痛、食欲以及其它器官的多种生理功能相关。CB2则主要存在于人的免疫系统中并负责免疫系统调节。近年来,大麻素的药用属性正在得到越来越广泛的认可和应用,例如2018年分别被欧盟和美国FDA批准上市的治疗儿童癫痫病的新药“Epidiolex”中的主要有效成份就是大麻二酚(Cannabidiol, CBD)。大麻素通过作用于人体的内源性大麻素系统参与调控多种重要的生理活动,是治疗神经退行性及情绪类疾病、肥胖、疼痛、肝纤维化、炎症和免疫调节类疾病的重要靶点。

刘志杰教授课题组一直聚焦于大麻素受体结构与功能的系统研究,希望为相关疾病的新药研发提供理论和实验依据。在过去4年中,刘志杰教授及研究团队成功解析了大麻素受体CB1分别与拮抗剂和激动剂,以及CB2与拮抗剂复合物的高分辨率晶体结构,系统揭示了大麻素受体与配体相互作用的分子机制。相关研究成果分别发表在 2016年《Cell》,2017年 《Nature》和2019年 《Cell》上。

在此项研究中,刘志杰团队首先借助上海科技大学生物电镜平台拍摄到了CB1和CB2分别与下游G蛋白接头的清晰图像,利用单颗粒三维重构技术解析了三元复合物结构。成功破译了信号分子间如何接头及信息传递的密码,首次实现同时解析出两个大麻素受体与G蛋白复合物高分辨率结构的重要突破。同时,他们还使用X射线晶体学手段,解析了CB2与一个专门设计的激动剂分子复合物的高分辨率结构。通过分析三个高精度结构及相应的功能实验揭示了大麻素受体在激活状态下与下游信号转导分子G蛋白的接头方式和信号转导机制。

“通过团队的密切合作和不懈努力,目前我们已成功揭开了大麻素受体CB1和CB2分别处于拮抗状态、中间态及激活态的神秘面纱,对大麻素系统的认知又迈出了坚实的一大步”华甜副研究员说。该研究发现,虽然在激动剂调控下CB1和CB2与下游Gi蛋白的接头方式非常相似,但是两个受体的激活机制却各不相同。另外,他们还首次发现胆固醇分子对CB1的别构调节功能,为靶向CB1受体的特异性药物设计提供了新思路。同时,该研究还揭示了CB2受体获得高选择性配体的分子机制,为针对CB2的免疫类新药设计提供了更加精确的分子模型和理论基础。

“大麻素受体的结构生物学研究难度极大,在华甜、李潇婷和武丽杰等团队成员的积极努力下,我们在揭示该系统的信号转导复合物结构及工作机制的研究中再获重要突破。该研究成果对我们后续的基于大麻素受体的精准药物设计提供了可靠的实验依据,为实现iHuman研究所的战略布局:在基础研究和转化应用两方面比翼齐飞,提供了强有力的支撑” 刘志杰教授说。

刘志杰课题组副研究员华甜,博士后李潇婷和iHuman研究所膜蛋白线站平台武丽杰副研究员为论文的共同第一作者,刘志杰教授和华甜副研究员为共同通讯作者,上科大为第一完成单位。参与该项研究的还有iHuman研究所赵素文课题组,中国科学院深圳先进技术研究院袁曙光课题组以及美国斯克利普斯研究所等单位的科研人员。该研究中冷冻电镜数据在上海科技大学生物电镜中心收集,iHuman研究所真核细胞表达平台、基因克隆平台、蛋白纯化平台、功能研究平台的工作人员为该项研究提供了强大的技术支持。该研究同时获得了国家自然科学基金委、科技部及上海市政府的经费支持。

文章链接:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30055-6

上海科技大学简介

上海科技大学是一所由上海市人民政府与中国科学院共同举办、共同建设,由上海市人民政府主管的全日制普通高等学校,2013年9月30日经教育部批准同意正式建立。学校致力于服务国家经济社会发展战略,培养科技创新创业人才,提供科技解决方案及发挥思想库作用,积极投身高等教育改革、参与上海科创中心建设,努力建设一所小规模、高水平、国际化的研究型、创新型大学。

http://www.shanghaitech.edu.cn/

iHuman研究所简介

iHuman研究所是隶属于上海科技大学的一个国际化的高水平研究机构,其聚焦于跨空间和时间尺度的数据整合及通过构建原子分辨率的虚拟人体深入理解人类疾病,研发更加安全有效的新型药物。

http://ihuman.shanghaitech.edu.cn/ 

上海科技大学生物电镜中心简介

上海科技大学生物电镜中心利用冷冻电子显微镜服务于学校的科研工作、尤其是生命科学领域内的研究工作。平台支持的技术领域主要有有单颗粒冷冻电镜、电子断层成像、细胞和组织生物学电镜研究等。

http://ihuman.shanghaitech.edu.cn/index.php/Ihuman/details/catid/320/id/103.html

  


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图1. 与激动剂AM841和AM12033结合的大麻素受体CB1和CB2与Gi蛋白复合物的高分辨率冷冻电镜结构


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图2. 大麻素受体CB1和CB2分别处于拮抗状态、中间态和激活态的结构


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图3. 大麻素受体CB2与G蛋白复合物浮于免疫细胞和神经细胞的艺术展示图

该图由Julie Liu设计绘制