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iHuman研究所Raymond Stevens课题组首次解析了活化状态的δ-阿片受体晶体结构

[source]: [the author]:Admin [date]:2019-12-12 [Views]:2651

2019年11月27日,上海科技大学iHuman研究所Raymond Stevens课题组的博士研究生于静和德国波恩大学Christa E. Müller课题组的博士研究生Tobias Claff在《Science Advances》上发表了题为“Elucidating the active δ-opioid receptor crystal structure with peptide and small-molecule agonists”的研究论文。该研究首次解析了活化状态的δ-阿片受体(DOP,δ-opioid receptor)的晶体结构,推动了阿片类止痛药替代品的研究。

DOP是G蛋白偶联受体阿片类受体家族的一员,内源性阿片系统在调节疼痛感知方面起到功能性作用,阿片类受体的激动剂是当今可用的最有效的镇痛药,例如吗啡。但是处方药的滥用常常导致病人成瘾。止痛药可以作用于人体内的三种阿片类受体,包括μ- 阿片受体(μ- opioid receptor,MOP)、DOP和κ- 阿片受体(κ- opioid receptor,KOP)。选择性激活DOP对治疗慢性疼痛具有巨大潜力。此外,与当前阿片危机中备受关注的MOP激动剂相比,DOP激动剂的不良反应有所减少。iHuman团队首次解析了两个骨架不同的激动剂结合的DOP受体结构:激动剂多肽KGCHM07和小分子激动剂DPI-287,分辨率分别为2.8和3.35df1446d6d6f2.png。该研究确定了激动剂识别、受体激活和DOP选择性的决定因素,揭示了两个激动剂骨架之间的关键差异。这些结构将对未来基于结构的DOP激动剂类的新型药物研发起到重要作用。

本研究由上海科技大学iHuman研究所Raymond Stevens课题组、德国波恩大学Christa E. Müller课题组、加拿大谢布鲁克大学Louis Gendron课题组、布鲁塞尔自由大学Steven Ballet课题组共同完成。iHuman研究所博士研究生于静和德国波恩大学的博士研究生Tobias Claff为共同第一作者。Raymond Stevens教授和Christa E. Müller教授为共同通讯作者。

文章的共同第一作者之一Tobias Claff在iHuman研究所完成了本研究,回忆在上海科技大学iHuman研究所的这段时光,他说道:“我在上科大的iHuman研究所花了15个月的时间学习结构生物学领域的知识。iHuman大家庭非常热情,我很快就融入其中。在这里,我接受了专业的培训,并有机会在设备齐全的实验室工作,这两方面都在我解析两个新的晶体结构的过程中发挥重要作用,我以前从未想到能在这么短的时间得到这样好的结果。当我计划在国外进行研究时,我考虑过不同的实验室,感谢Ray说服我加入iHuman,我得以有这样的机会在一个有抱负的创新环境中学习,这个决定我永远不会后悔。(原文:I spent 15 months at the iHuman Institute in Shanghai to acquire knowledge in the field of structural biology. The iHuman family was very welcoming and I soon felt included and appreciated by all colleagues. I was trained by specialists and was given the opportunity to work in well-equipped labs, both of which enabled me to solve two new crystal structures, such a positive outcome that I could never have imagined beforehand. When I was planning my research stay abroad, I was thinking about different destinations and thanks to Ray who had convinced me to join iHuman, I got to spend over a year in an aspiring and innovative environment in China, a decision I will never regret.)

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