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我校iHuman研究所团队与安进公司亚洲研发中心团队合作成功解析人源Apelin受体与多肽配体复合物三维精细结构

Publishtimes:2017-06-13Views:7设置

我校iHuman研究所课题组长研究员、生命学院助理教授徐菲领衔的课题组科研团队与安进公司亚洲研发中心科研团队合作成功解析了人源Apelin受体(APJ受体)与天然配体Apelin的多肽类似物的复合物晶体结构,分辨率达到2.6埃(1 埃=10-10米),相关论文于2017年5月18日以“Structural basis for apelin control of the human apelin receptor ”为题在国际知名期刊《Structure》上在线发表。

APJ受体属于G蛋白偶联受体中Rhodopsin家族γ分支的多肽受体,在心、脑、血管、脾等器官与组织有高水平表达。APJ受体及其内源性配体Apelin参与多种生理功能和病理过程的调节,尤其是在心血管功能、中枢神经系统功能、血管新生等多方面起重要作用。该结构解析了APJ受体与配体的识别与结合机制,并首次发现了一种双位点(two-site)配体结合模式,有助于科研人员理解Apelin受体激活以及该家族其他多肽受体与配体识别。 开发针对APJ受体的药物分子有望成为治疗心衰、高血压等心血管疾病及肥胖的一个新的方向。

该项研究的创新突破之一是使用了既能模拟天然Apelin配体,又能很好稳定配体自身构象的合成多肽配体-AMG3054。该配体是安进公司(Amgen)合成并筛选获得的,保留了Apelin激活受体的活性和亲和力,并由于自身上含有的一个内酰胺环(lactam ring)而形成了构象上的稳定孤形弯曲(curved)。AMG3054与受体的相互作用采用了双位点结合模式,其羧基端伸入由受体跨膜螺旋形成的配体结合口袋——位点1(site 1),氨基端留在受体表面,与受体氨基端柔性区域以及胞外柔性环(loop)形成相互作用——位点2(site 2)。各种突变及功能实验验证了这一双位点的存在。进一步的,赵素文课题组基于晶体结构对天然配体Apelin-13所做的分子动力学模拟显示了双位点配体结合模式对描述天然配体识别APJ受体同样适用。安进公司亚洲研发中心也通过分子动力学模拟显示了这种双点位多肽与GPCR受体的结合模式可能对于其他的A类多肽GPCR受体识别其天然多肽配体广泛适用,为设计针对这类受体靶点的药物分子提供了重要的结构基础。

该项研究由iHuman研究所与GPCR联盟(GPCR Consortium)重要成员之一安进公司(Amgen)的首次成功的合作,在国内为学术界与工业界合作双赢开创了先例。徐菲组实验师岳洋,安进公司的马英利博士和马彦彬博士分别为论文的重要作者,徐菲为通讯作者。论文主要参与者还包括iHuman研究所特聘教授Raymond C. Stevens,赵素文研究员,以及周庆同博士和李超硕士, 以及安进公司亚洲研发中心总经理张明强博士和其他科学家等。本项目得到了上科大科研启动经费、中组部“青年千人”计划和上海市浦江人才计划等项目的支持。

论文链接:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969212617301260

APJ

APJ受体在细胞膜上的艺术呈现。背景突出该结构在未来心血管疾病研究中的重要意义。

photo参与该论文工作的上海科技大学iHuman研究团队合影。从左到右:周庆同,赵素文,徐菲,岳洋,李超。

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