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“3D照片”为糖尿病药物研发提供新线索——上海科技大学科研团队成功解析胰高血糖素样肽-1受体跨膜区三维结构

继2016年成功解析人源大麻素受体CB1晶体结构之后,上海科技大学iHuman研究所科研团队在人体细胞信号转导研究领域再获重大突破,成功解析了人源胰高血糖素样肽-1受体(Glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R)七次跨膜区的晶体结构,并揭示了小分子配体与该受体的结合方式和别构调节机理。5月18日,该项成果以“Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators”为题在国际顶尖学术期刊《Nature》上发表。该课题的结构生物学部分在上科大完成, 刘志杰课题组的宋高洁副研究员是论文第一作者,上科大是第一完成单位。iHuman研究所创始所长Raymond C. Stevens特聘教授,副所长刘志杰教授,复旦大学药学院院长王明伟教授(上科大特聘教授)是该论文的共同通讯作者。

GLP-1R是B型G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)家族成员之一,是体内血糖水平的“调节器”。当人体摄入营养物质时,肠内分泌细胞释放的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)特异性地结合到GLP-1R上并使其活化,从而刺激胰岛素分泌,抑制胰高血糖素的产生,使餐后血糖降低并维持在恒定水平。

对糖尿病发病机理的研究表明,胰岛素分泌功能缺陷是引发糖尿病的主要原因。因此,促进胰岛素分泌便成为治疗糖尿病的主攻方向之一。GLP-1R是目前国际公认的II型糖尿病治疗靶标,目前已有多个靶向该受体的多肽药物上市,这些药物的年销售总额超过100亿美元,预计2025年全球9大糖尿病药物市场规模将达到600亿美元。

然而,模拟天然GLP-1的多肽药物稳定性不高且必须通过注射方式给药,对患者而言存在诸多不便。因此,研发靶向GLP-1R的小分子口服药物一直是国际医药产业关注的热点。但是,由于缺乏GLP-1R的三维结构信息,相关小分子药物的研发举步维艰,至今也没有靶向GLP-1R的高效小分子口服药物上市。

宋高洁副研究员与联合研究团队的科研人员密切合作,刻苦攻关,突破了GLP-1R在天然状态下异常不稳定、重组表达产量低的瓶颈,鉴定出一个GLP-1R跨膜区的稳定表达克隆。随后,他们借助小分子拮抗剂进一步稳定受体蛋白,首次获得了该受体七次跨膜区(非活化状态)的晶体结构,分辨率达到2.7埃(1埃=10-10米)。

该结构揭示出,小分子拮抗剂结合在GLP-1R的第六个跨膜螺旋(TM6)的外围,这与胰高血糖素受体结合小分子拮抗剂的位点类似,但具体结合方式各不相同。另一方面,研究者们运用分子对接的方法,构建了一个激动剂与GLP-1R结合的初步模型。该模型显示,拮抗剂和激动剂的结合位点存在部分重叠,后续的突变实验证实了这一点。在上述结果基础上,研究者推测了GLP-1R所属的B型G蛋白偶联受体家族可能的活化方式。“GLP-1R 结构的解析,是我25年从事GPCR结构生物学研究的重要成果之一”,Raymond C. Stevens特聘教授自豪的说。

GLP-1R跨膜区高分辨率三维结构的解析,不仅阐明了B型G蛋白偶联受体的别构调节方式和作用机理, 更为靶向GLP-1R的小分子药物研发奠定了坚实的结构生物学基础。“我国目前糖尿病患者人数超过一亿,因此亟待给患者提供更多的药物选择。该研究会帮助研究者发现更多新的小分子结合位点,从而开发出更多治疗糖尿病的新型药物,以造福糖尿病患者。”刘志杰教授说。

“自我们试图将靶向GLP-1R的非肽类化合物Boc5推向市场受阻以来,该领域的研究几无突破。该受体高分辨率的结构解析无疑将掀起新一轮药物设计和新药开发之热潮,也是我们继2013年发表胰高血糖素受体结构后的又一项重大合作成果。”王明伟教授说。

该项研究由iHuman研究所联合中科院上海药物研究所、复旦大学药学院、国家化合物样品库,荷兰阿姆斯特丹自由大学、美国南加州大学和GPCR研究联盟等单位科研人员合作完成, 同时获得了上海市政府、国家自然科学基金委及科技部的经费支持。

2016年4月15日,国务院发布上海科创中心建设方案,明确指出上科大在上海张江综合性国家科学中心建设中承担重要任务。目前,学校正与中科院上海分院科研院所等单位合作,负责或参与建设软X射线自由电子激光用户装置、活细胞结构和功能成像等线站工程、超强超短激光实验装置、上海光源二期线站工程,牵头硬X射线自由电子激光装置的规划和建设,并承担多项科创中心建设重点工作。截至2017年4月,学校的四个学院、两个研究所(包括iHuman研究所)已经建立了124个研究组,科研工作全面开展,像胰高血糖素样肽-1受体跨膜区结构解析这样的高水平科研成果正在不断涌现,这些科研突破也正是上海科创中心建设的重要成果之一。

文章链接:http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature22378.html

iHuman研究所和上海科技大学简介

iHuman研究所(ihuman.shanghaitech.edu.cn/Chinese)是一个隶属于上海科技大学的国际化高水平研究机构。研究所聚集了一大批从事人体细胞信号转导的国内外知名学者,通过整合多种研究方法,聚焦于与人类重大疾病相关的细胞信号转导基础和应用研究。

细胞表面受体,如GPCR及其相关的细胞内蛋白,负责人体内细胞与细胞间的沟通以及细胞和其微环境的交流,进而广泛参与各项生理活动。正由于它们在生物学中的核心作用,这些受体成为调节生理性反应、对抗众多病理状况和疾病的理想靶标,同时也是理解人类进化、提高人类自身认知的核心。

上海科技大学(www.shanghaitech.edu.cn)是一所由上海市政府和中国科学院共同创办、共同建设,由上海市人民政府主管的全日制普通高校,2013年9月30日经教育部批准同意正式建立。上科大致力于服务国家经济社会发展战略,培养科技创新创业人才,提供科技解决方案及发挥思想库作用,积极投身高等教育改革,参与上海科创中心建设,努力建设一所小规模、高水平、国际化的研究型、创新型大学。

上科大位于上海浦东张江高科技园中区,与上海同步辐射光源、中科院上海高等研究院、国家蛋白质科学研究(上海)设施等众多国家级科研机构和大科学设施融为一体,与张江高新区的产业界、投资界有机衔接,是正在建设中的张江综合性国家科学中心的重要组成部分。学校瞄准物质科学与技术、生命科学与技术、信息科学与技术的前沿领域同时开展教授个体科研和围绕重大目标的团队科研,构建科技进步驱动产业发展的完整创新价值链,针对国家在转型发展过程中所面临的一系列严峻挑战,探索基于科技创新的解决方案。

GLP-1R图1:胰高血糖素样肽-1受体七次跨膜区与小分子复合物的三维结构

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图2:iHuman研究团队成员合影。从左至右:周庆同,吴屹然, 刘凯雯,刘志杰,王玉霞, 宋高洁,Raymond Stevens,  吴凡,赵素文,刘东升