近日，上海科技大学iHuman研究所徐菲课题组在国际学术期刊《蛋白质与细胞》（Protein & Cell）上发表了题为“Cryo-EM structure of human κ-opioid receptor-Gi complex bound to an endogenous agonist dynorphin A”的研究论文。该研究揭示了Kappa型阿片受体（κ-opioid receptor, KOR）与其内源性配体强啡肽A（dynorphin A）的识别机制与信号转导分子机制，对多肽类药物的设计具有重要的指导意义。
KOR与疼痛调节、荷尔蒙释放、药物成瘾、压力和情绪调节有关，以KOR作为靶点的药物常用来治疗如疼痛、慢性肾脏疾病相关性瘙痒（CKD-aP）、酒精成瘾和阿片类药物成瘾等症状。KOR拮抗剂在治疗抑郁症等精神类疾病方面也显示出潜力。KOR的内源性配体包括强啡肽A和强啡肽B等神经肽，强啡肽通过激活KOR调节神经递质的释放发挥镇痛作用。目前已有多个以KOR为靶点的小分子药物上市，但其选择性和安全性并不理想。为了开发选择性更高的多肽类药物，需进一步解析KOR与其内源性配体的识别机制。此外，已上市药物常见的副作用往往由于介导β-arrestin 信号通路而产生。因此，解析KOR和下游G蛋白的识别机制对于偏向性激动剂的开发也有重要意义。
在本工作中，研究团队采用体外组装蛋白复合物结合冷冻电镜的方法成功解析了dynorphin A激活的KOR与下游信号转导蛋白Gi复合物的三维结构。结果显示，KOR和dynorphin A（密度可见区域为1-9位氨基酸）的相互作用主要分为两部分（图1）：第一部分相互作用对KOR的激活至关重要；第二部分相互作用则主要依赖KOR和dynorphin A之间形成的电荷相互作用。结合前人研究结果，这部分相互作用可能决定了KOR与dynorphin A的选择性结合。此外，通过结构对比还发现，阿片受体家族的其他G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）有着类似的多肽激活方式。这些发现共同揭示了KOR与内源性配体的识别机制，为后续选择性配体的开发提供了重要的结构基础。
图1 KOR-Gi-scFv16复合物的整体结构和dynorphin的两部分相互作用结构图。
上海科技大学生命学院2022届博士研究生陈玉祥、iHuman研究所助理研究员陈博及iHuman研究所科研助理吴亭亭为文章共同第一作者，上海科技大学iHuman研究所研究员、生命学院常任副教授徐菲为文章通讯作者。上海科技大学为该论文的第一完成单位。
从左到右依次为：陈玉祥，陈博，吴亭亭，徐菲
